Batch Record im GMP: rechtliche Funktion des Herstellungsprotokolls

Im deutschen Arzneimittelrecht ist „Batch Record“ kein eigener gesetzlich definierter Terminus. Für Arzneimittel verlangt § 13 Abs. 7 AMWHV, dass die Herstellung jeder Charge entsprechend der Herstellungsanweisung durchgeführt und vollständig protokolliert wird. Die Verordnung bezeichnet dieses chargenbezogene Dokument ausdrücklich als Herstellungsprotokoll.

Der englische GMP-Sprachgebrauch ist differenzierter. EU-GMP Chapter 4 nennt für die Herstellung den Batch Processing Record und für Verpackungsvorgänge den Batch Packaging Record. In der betrieblichen Praxis wird „Batch Record“ häufig weiter verwendet und kann – je nach System und Organisation – mehrere chargenbezogene Records zusammenfassen.

Für die rechtliche Einordnung sollte deshalb nicht aus der Bezeichnung auf einen einheitlich vorgeschriebenen Dokumenttyp geschlossen werden. Maßgeblich ist, welche Aufzeichnungen nach GMP für die konkrete Herstellung erforderlich sind und welche Funktion sie im Qualitätssystem erfüllen.

§ 13 Abs. 1 AMWHV trennt bereits zwischen Herstellungsanweisung und tatsächlicher Herstellung. Die Herstellungsvorgänge sind nach vorher erstellten schriftlichen oder elektronischen Anweisungen und Verfahrensbeschreibungen durchzuführen. § 13 Abs. 7 verlangt anschließend die vollständige Protokollierung jeder Charge gemäß dieser Herstellungsanweisung.

Damit erfüllen Anweisung und Protokoll unterschiedliche Funktionen: Die Herstellungsanweisung beschreibt, wie hergestellt werden soll; das Herstellungsprotokoll dokumentiert die Herstellung der konkreten Charge. Diese Unterscheidung ist regulatorisch wesentlich, weil ein freigegebenes Verfahren allein noch nicht belegt, wie die einzelne Charge tatsächlich hergestellt wurde.

§ 13 Abs. 7 verlangt außerdem, Abweichungen im Prozess und von der Festlegung der Spezifikation zu dokumentieren und gründlich zu untersuchen. Nach Abs. 8 bestätigt die Leitung der Herstellung mit Datum und Unterschrift, dass die Charge entsprechend der Herstellungsanweisung hergestellt wurde.

Das Herstellungsprotokoll ist damit nicht nur ein Formular zur Datensammlung. Es gehört zur rechtlich vorgesehenen Nachweisstruktur für die konkrete Herstellung und muss gerade auch den Umgang mit tatsächlichen Abweichungen sichtbar machen.

Für Arzneimittel wird Teil I des EU-GMP-Leitfadens über § 3 Abs. 2 AMWHV zur Auslegung der GMP-Grundsätze herangezogen. Chapter 4 behandelt Records als Nachweis ausgeführter Handlungen und verlangt für hergestellte Chargen eine Historie der jeweiligen Charge.

Der Batch Processing Record nach Chapter 4 Nr. 4.20 soll auf den jeweils relevanten Teilen der aktuell genehmigten Manufacturing Formula und Processing Instructions beruhen. Er enthält unter anderem Produkt- und Chargenbezeichnung, Zeitpunkte wesentlicher Herstellungsschritte, Identität ausführender und gegebenenfalls prüfender Personen, eingesetzte Ausgangsstoffe, relevante Prozessvorgänge und Anlagen, Ergebnisse von Inprozesskontrollen, Ausbeuten sowie Angaben zu besonderen Problemen und Abweichungen.

Chapter 4 trennt hiervon den Batch Packaging Record nach Nr. 4.21. Dieser dokumentiert unter anderem die Verpackungsvorgänge, Identitäts- und Konformitätsprüfungen, eingesetzte Linien und Verpackungsmaterialien sowie – soweit erforderlich – die Reconciliation von bedrucktem Verpackungsmaterial und Bulk Product.

Der europäische Leitfaden zeigt damit, warum „Batch Record“ als pauschaler Begriff juristisch nur mit Kontext verwendet werden sollte: Welche chargenbezogene Aufzeichnung gemeint ist, hängt von der konkreten Tätigkeit und der jeweils einschlägigen Dokumentationsanforderung ab.

Ein Batch Record gewinnt seine regulatorische Bedeutung nicht dadurch, dass alle vorgesehenen Felder ausgefüllt sind. Er muss die tatsächliche Ausführung einer Charge belastbar dokumentieren. Dazu gehören gerade die Informationen, die zeigen, wer einen wesentlichen Schritt ausgeführt hat, wann er erfolgte, welche Materialien und Anlagen verwendet wurden und welches Ergebnis eine vorgesehene Kontrolle hatte.

Chapter 4 Nr. 4.8 verlangt, Records bei Durchführung der jeweiligen Handlung zu erstellen oder zu vervollständigen, sodass wesentliche Herstellungstätigkeiten rückverfolgbar bleiben. Änderungen müssen nach Nr. 4.9 die ursprüngliche Information lesbar lassen. Diese Anforderungen verbinden den Batch Record unmittelbar mit der Datenintegrität.

Auch Abweichungen gehören nicht außerhalb des Records in eine abstrakte Parallelwelt. § 13 Abs. 7 AMWHV verlangt ihre Dokumentation und Untersuchung; Chapter 4 Nr. 4.20 nennt besondere Probleme und autorisierte Abweichungen ausdrücklich als Bestandteil des Batch Processing Record.

Der vertiefende Fachbeitrag zur GMP-Dokumentation behandelt einen besonderen Grenzfall: Was geschieht mit der Aussagekraft eines Records, wenn Handlung, erste Erfassung und später maßgebliche Aufzeichnung zeitlich oder medial auseinanderfallen? Der Lexikoneintrag bleibt demgegenüber bei der allgemeineren regulatorischen Funktion des Batch Records.

Das Herstellungsprotokoll ist für die Chargenfreigabe wichtig, aber nicht mit der gesamten Freigabegrundlage gleichzusetzen. § 16 Abs. 2 AMWHV verlangt unter anderem, dass Herstellungs- und Prüfprotokoll ordnungsgemäß unterzeichnet sind. Zusätzlich müssen jedoch essenzielle Informationen wie Herstellungsbedingungen und Ergebnisse der Inprozesskontrollen berücksichtigt sowie Herstellungs- und Prüfunterlagen auf Übereinstimmung mit den maßgeblichen Spezifikationen überprüft werden.

Annex 16 führt dieselbe Trennung für die Zertifizierung durch die Qualified Person weiter. Vor der Zertifizierung müssen unter anderem die Records vollständig und von den zuständigen Personen bestätigt sein; zugleich sind Inprozesskontrollen, Änderungen, chargenbezogene Investigations und weitere Informationen zu berücksichtigen.

Ein vollständig ausgefüllter Batch Record ist deshalb regulatorisch bedeutsam, ersetzt aber nicht die fachliche Bewertung der Charge. Seine Funktion liegt darin, einen wesentlichen Teil der dokumentierten Informationsgrundlage bereitzustellen, auf der Review und spätere Zertifizierungs- beziehungsweise Freigabeentscheidungen aufbauen.

Für die Aufbewahrung gilt in Deutschland § 20 AMWHV. Die dort genannten Aufzeichnungen über Herstellung einschließlich Freigabe und Prüfung sind vollständig mindestens bis ein Jahr nach Ablauf des Verfalldatums, jedenfalls aber nicht weniger als fünf Jahre aufzubewahren. Chapter 4 enthält ergänzende europäische Anforderungen für Batch Documentation.

Weder § 13 AMWHV noch EU-GMP Chapter 4 verlangen, dass ein Batch Record zwingend auf Papier geführt wird. Die Herstellungsanweisung kann nach § 13 Abs. 1 schriftlich oder elektronisch vorliegen; die allgemeinen Dokumentationsanforderungen der AMWHV und Chapter 4 erfassen ebenfalls elektronische beziehungsweise hybride Formen.

Für Digital Compliance folgt daraus keine bestimmte Softwarearchitektur. Ein Electronic Batch Record muss vielmehr so in das Qualitäts- und Dokumentationssystem eingebunden sein, dass die regulatorisch erforderlichen Informationen vollständig, zeitnah, zugriffsgeschützt, nachvollziehbar und während der Aufbewahrungszeit verfügbar bleiben.

Technische Funktionen wie Rollenmodelle, elektronische Signaturen, Audit Trails, automatische Zeitstempel oder die Übernahme von Prozessdaten können diese Anforderungen unterstützen. Ihre bloße Existenz beweist jedoch weder die Vollständigkeit des konkreten Records noch die fachliche Richtigkeit der Herstellung.

Die juristische Perspektive endet deshalb bei der Frage, welche Nachweise und Kontrollen der regulatorische Rahmen verlangt. Wie eine digitale Prozessarchitektur diese Anforderungen technisch abbildet, ist eine davon zu trennende Systemdesignfrage.