GMP-Dokumentation: Wann wird ein späterer Eintrag zum Datenintegritäts­problem?

Im Februar 2018 inspizierte die US-amerikanische Food and Drug Administration den Wirkstoffhersteller Vipor Chemicals Private Ltd. im indischen Vadodara. Die FDA beschrieb dort eine ungewöhnliche Dokumentationspraxis.

Produktionsmitarbeiter hielten Herstellungstätigkeiten zunächst in persönlichen Notizbüchern oder auf Entwürfen von Batch Manufacturing Records fest. Produktionsmanager übertrugen diese Angaben anschließend in ein anderes BMR. Dieses wurde danach an die beteiligten Operatoren und Supervisoren zur Unterschrift weitergegeben.

Das Produktionsmanagement erklärte gegenüber den Investigatoren, die Entwürfe würden anschließend in einem Holzofen verbrannt. Unmittelbar danach hält der FDA Warning Letter fest, dass ein Vertreter des Unternehmens den Investigator fragte, weshalb diese Praxis problematisch sei.

Die FDA ordnete den Befund unter „Batch Control" ein. Beanstandet wurde, dass ein Verfahren zur Kontrolle von Ausgabe, Verwendung und Reconciliation der Batch Manufacturing Records fehlte. Im Warning Letter vom 29. Januar 2019 bezeichnete die Behörde die festgestellten Abweichungen als erhebliche CGMP-Abweichungen; der Standort war bereits im Juli 2018 auf Import Alert 66-40 gesetzt worden.

Auf den ersten Blick scheint der Fall vertraut.

Die Herstellung geschieht zuerst. Der vorgesehene Batch Record entsteht später.

Damit liegt eine bekannte Data-Integrity-Frage nahe: Wann hätte dokumentiert werden müssen?

Für einen deutschen Arzneimittelhersteller beginnt die Antwort in § 10 Abs. 1 AMWHV. Der Betrieb muss ein den jeweiligen Tätigkeiten entsprechendes Dokumentationssystem unterhalten. Die Gesamtheit der Unterlagen muss insbesondere die Rückverfolgung des Werdegangs jeder Charge ermöglichen. Der ursprüngliche Inhalt einer Eintragung darf nicht unleserlich gemacht werden; Veränderungen müssen erkennen lassen, ob sie bereits bei der ursprünglichen Eintragung oder erst später vorgenommen wurden.

Für Arzneimittel gilt nach § 3 Abs. 2 AMWHV Teil I des EU-GMP-Leitfadens zur Auslegung der Grundsätze der Guten Herstellungspraxis. EU-GMP Chapter 4 Nr. 4.8 formuliert den zeitlichen Maßstab noch unmittelbarer. Records sollen zu dem Zeitpunkt erstellt oder vervollständigt werden, zu dem die jeweilige Handlung erfolgt, sodass alle wesentlichen Herstellungstätigkeiten rückverfolgbar bleiben. Eine allgemeine Karenzfrist von fünf Minuten, einer Stunde oder bis zum Ende einer Schicht kennt diese Vorgabe nicht. Die Europäische Kommission führt Chapter 4 in der Fassung von Januar 2011 weiterhin im geltenden EudraLex Volume 4; die 2025 veröffentlichte Überarbeitung ist ein Konsultationsentwurf.

Vipor ist deshalb zweifellos auch ein Fall zeitlicher Dokumentation. Die Herstellungstätigkeiten wurden nicht unmittelbar in dem BMR festgehalten, das anschließend zur Unterzeichnung zirkulierte.

Damit ist die Analyse aber noch nicht beendet.

PIC/S PI 041-1 beschreibt unter dem Data-Integrity-Grundsatz „Original" den Original Record als die erste Erfassung einer Information – die „first-capture of information" –, unabhängig davon, ob sie auf Papier oder elektronisch erfolgt. Auch Raw Data werden im Glossar über diese erste Erfassung beschrieben.

Im Folgenden bezeichnet First Capture verkürzt genau diese erste Erfassung. Der Ausdruck wird damit als analytische Kurzform verwendet; PIC/S schafft daneben keine eigenständige regulatorische Kategorie namens „First Capture".

Bei Vipor führt diese Unterscheidung zu einer zweiten Frage.

Die erste dokumentierte Fassung war gerade nicht zwingend das BMR, das später zur Unterschrift weitergegeben wurde.

Vor ihm gab es bereits etwas.

Produktionsmitarbeiter dokumentierten ihre Tätigkeiten in persönlichen Notizbüchern oder auf Draft-BMRs. Erst anschließend übertrugen Produktionsmanager diese Angaben in ein anderes BMR.

Damit besitzt die Information einen Entstehungsweg.

Eine Tätigkeit wird ausgeführt. Sie wird erstmals festgehalten. Diese Aufzeichnung wird anschließend als Grundlage einer weiteren Aufzeichnung verwendet.

Das muss nicht bedeuten, dass der spätere Record falsch ist.

Der veröffentlichte Vipor-Befund nennt an dieser Stelle keine konkrete inhaltliche Abweichung zwischen den persönlichen Notizen oder Draft-BMRs und dem späteren BMR. Die FDA beanstandete vielmehr die Dokumentationspraxis und das fehlende Verfahren zur Kontrolle von Ausgabe, Verwendung und Reconciliation der Batch Manufacturing Records. Sie verlangte unter anderem eine Bewertung der Produktionsrecords auf Vollständigkeit, Konsistenz und Genauigkeit und eine Darlegung, wie das Unternehmen festgestellt hatte, dass die für die Freigabe verwendeten Daten unter anderem contemporaneously recorded sowie original oder true copies waren.

Auch EU-GMP Chapter 4 Nr. 4.9 beantwortet nicht speziell den Vipor-Fall. Für Änderungen an einer bestehenden Eintragung verlangt die Vorschrift aber, dass die Änderung signiert und datiert wird und die ursprüngliche Information lesbar bleibt. Der regulatorische Kontext ist damit ein anderer als bei der Erstellung eines neuen BMR durch Transkription. Die Vorschrift zeigt jedoch, dass der Umgang mit der ursprünglichen Information selbst Bestandteil guter Dokumentationspraxis ist.

Genau hier verschiebt sich die Betrachtung.

Es geht nicht mehr ausschließlich darum, wann das spätere BMR ausgefüllt wurde.

Es geht darum, was zwischen der ersten Erfassung und diesem späteren Record geschah.

Das ist der stärkste Einwand gegen diese Betrachtung.

Angenommen, sämtliche Angaben wurden bei Vipor vollständig und fehlerfrei übertragen. Der Produktionsmanager hat keinen Wert verändert. Keine Tätigkeit wurde hinzuerfunden. Das spätere BMR gibt exakt wieder, was zuvor im persönlichen Notizbuch oder Draft-BMR stand.

Warum sollte dann noch interessieren, aus welcher Aufzeichnung diese Angaben stammen?

Gerade hier ist Zurückhaltung wichtig. Aus dem Warning Letter lässt sich nicht ableiten, dass Vipors spätere BMRs nachweislich falsche Angaben enthielten. Ebenso wenig darf die PIC/S-Guidance nachträglich zur Begründung dafür gemacht werden, weshalb die FDA den konkreten Fall beanstandete. Die FDA nennt ihre eigene Beanstandung: fehlende Kontrolle über Ausgabe, Verwendung und Reconciliation der BMRs und unzureichende Dokumentationspraktiken. PI 041-1 beschreibt unabhängig davon regulatorische Erwartungen an Original Records, True Copies und die Kontrolle von Daten über ihren Lebenszyklus.

Beide Quellen machen zusammen aber eine analytische Unterscheidung sichtbar.

Bei Vipor wurden die Drafts nach Angaben des Produktionsmanagements verbrannt. Für diese Drafts war damit eine spätere unmittelbare Gegenprüfung gegen das übertragene BMR nicht mehr möglich. Das beweist keinen Übertragungsfehler. Es verändert aber die Grundlage, auf der ausgeschlossen werden könnte, dass einer passiert ist.

Genau deshalb ist die Frage nach der ersten Erfassung mehr als Dokumentenhistorie. Wo die Verbindung zu ihr verloren geht, kann die Richtigkeit eines späteren Records nicht mehr in derselben Weise überprüft werden wie dort, wo seine Entstehung nachvollziehbar erhalten bleibt.

Ein FDA-Befund aus dem Jahr 2024 verschiebt die Frage noch einmal.

Bei S & J International Enterprises Public Company Limited wurden Produktionsdaten auf laminierten Blättern mit löschbaren Markern erfasst. Nach Darstellung der FDA konnten diese Angaben dadurch leicht verändert werden oder verloren gehen. Auf den Blättern wurden unter anderem Kontrollen von Waagen, Reinigungen, Hygieneprüfungen sowie Temperatur- und Feuchtigkeitswerte dokumentiert.

Das Unternehmen erklärte gegenüber FDA, diese temporären Records würden gescannt und aufbewahrt.

FDA hielt jedoch fest, dass das Unternehmen die permanente Fassung dieser Records nicht vorlegen konnte. Der Warning Letter enthält daneben einen gesonderten Befund, wonach das Unternehmen während der Inspektion den Zugang zu angeforderten Unterlagen verzögerte oder beschränkte; FDA stützte darauf zusätzlich eine Einordnung nach Section 501(j) FD&C Act. Die Quelle sagt jedoch nicht, ob gerade die permanente Fassung der hier beschriebenen laminierten Records bewusst zurückgehalten wurde. Nach Angaben des Unternehmens hatten Produktionsmitarbeiter und Supervisoren Zugriff auf die gescannten Blätter und Logs, die Quality Unit dagegen nicht. Die Behörde verlangte anschließend eine umfassende Überarbeitung der Dokumentationspraktiken, die unter anderem die Aufbewahrung vollständiger, originaler und zeitgleich erzeugter Records sicherstellen sollte.

S & J zeigt damit eine andere Stelle desselben Problems.

Bei Vipor existierte eine erste Aufzeichnung, die später transkribiert und anschließend vernichtet wurde.

Bei S & J stellte sich die Kontrollfrage bereits bei der ersten Erfassung: Wie belastbar ist eine Aufzeichnung, die während ihrer Nutzung leicht verändert oder verloren werden kann – und wie wird daraus anschließend eine dauerhaft kontrollierte Fassung?

Die Behörde stellte nicht fest, dass überhaupt keine Scans existierten. Belegt ist enger, dass das Unternehmen gegenüber FDA erklärte, die temporären Records würden gescannt, die permanente Fassung aber während der Inspektion nicht vorlegen konnte.

Gerade diese Präzision ist wichtig.

Das Problem liegt nicht im Wort „Scan".

Es liegt in der kontrollierten Beziehung zwischen den verschiedenen Fassungen.

Damit wäre es zu weitgehend, aus Vipor und S & J abzuleiten, jede Übertragung von Daten oder jede Ablösung einer ursprünglichen Aufzeichnung durch eine andere Form beeinträchtige automatisch die Data Integrity.

PI 041-1 beschreibt ausdrücklich Verfahren für True Copies.

Bei Papierunterlagen sieht die Guidance beispielsweise vor, das Original heranzuziehen, den Inhalt ohne Informationsverlust zu kopieren und die Authentizität der Kopie zu verifizieren. Bei elektronischen Daten kann unter bestimmten Voraussetzungen auch eine statische Fassung geeignet sein, wenn sie die Integrität der Originaldaten erhält; wo der dynamische Zustand für Integrität oder spätere Verifikation wesentlich ist, soll dieser erhalten bleiben. True Copies sollen so erzeugt und kontrolliert werden, dass ihre Authentizität überprüfbar bleibt.

Für die Überprüfung manueller Daten nennt die Guidance unter den Prüfpunkten außerdem, soweit möglich die Originaldaten einzusehen, um zu bestätigen, dass für Berechnungen transkribierte Daten korrekt übernommen wurden.

Diese Aussagen erklären nicht rückwirkend den Vipor-Warning-Letter. Sie zeigen etwas Allgemeineres.

GMP-Dokumentation verlangt nicht, jede Information für immer in genau dem Medium zu halten, in dem sie erstmals entstand.

Entscheidend ist vielmehr, ob der Übergang in eine andere Fassung kontrolliert erfolgt.

Aus diesen Vorgaben lässt sich für die folgende Analyse eine Struktur ableiten: Die erste Erfassung muss identifizierbar sein. Eine nachfolgende Überführung darf relevante Information nicht unkontrolliert verlieren oder verändern. Die Übereinstimmung der nachfolgenden Fassung muss dort überprüfbar sein, wo sie als Ersatz oder belastbare Repräsentation dienen soll. Und die erforderlichen Records müssen über ihren vorgesehenen Lebenszyklus verfügbar und geschützt bleiben.

Eine historische europäische Parallele findet sich in den von der britischen MHRA veröffentlichten GMP Inspection Deficiency Data für 2015.

In einem anonymisierten Beispiel beschrieb die Behörde die Vernichtung mehrerer Bestandteile von „prime data". Teilweise verbrannte Records oder zur Vernichtung bereitliegende Unterlagen umfassten unter anderem unterschriebene Batch-Dokumentation, unterschriebene Waagenausdrucke, Certificates of Analysis und formal ausgegebene Engineering Records. Einige Dokumente waren neu ausgegeben und mit Zustimmung von QA retrospektiv vervollständigt worden. Nach dem Bericht fehlte eine Erklärung oder Aufzeichnung über die Replikation der Daten.

Der Befund stammt aus dem Jahr 2015 und erlaubt keine Aussage darüber, wie häufig solche Konstellationen heute auftreten. Das Vereinigte Königreich war zu diesem Zeitpunkt noch Mitglied der Europäischen Union; der Befund gehört damit zur damaligen europäischen GMP-Inspektionspraxis.

Auch hier liegt die interessante Frage nicht allein im späteren Eintrag.

Sie liegt im Verhältnis zwischen der ursprünglichen Aufzeichnung, ihrer Neuerstellung und der Dokumentation dieses Übergangs.

Nachträgliche GMP-Dokumentation bleibt zunächst eine Zeitfrage.

Chapter 4 Nr. 4.8 verlangt die Aufzeichnung bei der jeweiligen Handlung. Eine später erzeugte Aufzeichnung wird nicht dadurch zeitgleich, dass ihr Inhalt plausibel oder sogar richtig ist.

Vipor und S & J zeigen jedoch, weshalb die regulatorische Analyse dort nicht enden muss.

Zwischen einer Handlung und dem später maßgeblichen Record kann bereits eine andere Aufzeichnung liegen. Information kann transkribiert, kopiert, in ein anderes Medium überführt oder durch eine dauerhafte Fassung ersetzt werden. Solche Übergänge können kontrolliert sein. Sie können aber auch dazu führen, dass nicht mehr in gleicher Weise nachvollzogen werden kann, worauf die spätere Aufzeichnung beruht.

Damit verändert sich die Ausgangsperspektive.

Am Anfang interessiert vor allem der Abstand zwischen Handlung und Eintrag.